La prise en charge thérapeutique de l’acromégalie

L. Ahmed Ali , NS Fedala Service Endocrinologie, CHU Bab El Oued - Alger

I- Introduction :

L’acromégalie est une maladie rare caractérisée par une hypersécrétion d’hormone de croissance (GH) presque exclusivement causée par un adénome hypophysaire.(1) Le tableau clinique est en rapport avec l’excès de GH et de son effecteur principal l’IGF 1. Parfois l’adénome hypophysaire peut entraîner un retentissement neuroendocrinien et ophtalmologique par un effet compressif. L’hypersécrétion de GH entraine un épaississement des os et des tissus mous aboutissant à un syndrome dysmorphique acquis chez l’adulte et à un gigantisme chez l’enfant lorsque la maladie survient avant la soudure des cartilages de conjugaison. (2)Les principales complications sont cardiovasculaires, métaboliques, viscérales, respiratoires. Elles sont responsables d’une altération de la qualité de vie et d’une réduction de l’espérance de celle-ci.(3)

II- Le traitement :

Le but du traitement est le rétablissement de la dynamique normale de l’axe somatotrope. Cela veut dire une GH de base inférieure 1ug/litre, un taux d’IGF 1 normal pour le sexe et l’âge et un nadir de GH inférieur à 0.4 ug /litre sous HGPO(4) Différentes armes thérapeutiques sont utilisées dans le traitement de l’acromégalie. Le traitement chirurgical consiste en une adénomectomie selective par voie transphenoidale. Lorsque l’exérese chirurgicale n’est pas complète, un complément thérapeutique est envisagé. Le traitement pharmacologique tient une place de plus en plus importante dans la prise en charge. Quant à la radiothérapie hypophysaire, elle est réservée au cas de non réponse au traitement médical et si la chirurgie incomplète.

1- LE TRAITEMENT CHIRURGICAL :

Il s’agit du traitement de première intention. L’exérèse, par voie transsphénoïdale le plus souvent, constitue le moyen le plus rapide de réduire les concentrations de GH et d’IGF-I chez les acromégales. Néanmoins, une normalisation n’est obtenue que dans 40 à 80% des cas environ. Les résultats dépendent de plusieurs facteurs importants(5) : - La taille de la tumeur : Les micro adénomes ont beaucoup plus de chances d’être guéris - Les concentrations de GH préopératoires : Le taux de succès est d’autant plus important que les concentrations de GH sont basses - L’expérience du chirurgien : Depuis longtemps, il est admis que l’expérience du neurochirurgien est un des principaux facteurs influençant les résultats de la chirurgie des adénomes hypophysaires et le taux de complications. C’était vrai pour la chirurgie transsphénoïdale sous microscope et c’est toujours le cas pour l’abord endoscopique, d’autant que cette technique demande une maîtrise complète de la gestuelle et de l’abord endoscopique. Pour acquérir et maintenir une expérience suffisante, le seuil d’activité minimale pour un neurochirurgien dans ce domaine est d’environ 50 interventions hypophysaires endoscopiques par an. Les techniques endoscopiques sont maintenant utilisées dans la majorité des centres(6). Les principaux effets secondaires sont le risque infectieux (sinusite, méningite), le déficit antéhypophysaire et le diabète insipide souvent transitoire. En l’absence de guérison ou de bon contrôle après chirurgie ou si la chirurgie est impossible ou contre-indiquée, on a recours à un traitement complémentaire par radiothérapie et/ou traitement médical(4)

2- Radiothérapie :

Il s’agit généralement d’une irradiation externe centrée sur la tumeur, apportant 50Gy en moyenne, fractionnée en une vingtaine de séances quotidiennes. Après irradiation fractionnée, des concentrations de GH < 2μg/L (< 6mUI/L) avec normalisation de l’IGF-I sont obtenues. Suivant les séries, le taux de rémission est compris entre 5 et 60% des patients(7). Dans les études dont le recul est plus long, la radiothérapie fractionnée normalise l’IGF-I chez plus de 70% des patients au delà de 10 ans. Là encore, la concentration de GH avant l’irradiation semble être un facteur prédictif des résultats du traitement. La radiothérapie s’accompagne néanmoins d’un risque d’insuffisance antéhypophysaire, ou d’accidents vasculaires cérébraux.(8) Des irradiations plus focalisées sont recommandées. Nous disposons de plusieurs téchniques : Radiochirurgie, radiothérapie stéréotaxique, gammaknife et surtout radiothérapie conformationnelle. Cette dernière technique est particulièrement indiquée chez les enfants. La dose de rayons est distribuée de façon homogène au niveau de la tumeur, alors qu’elle est réduite dans les structures non impliquées (le volume traité est adapté au volume cible reconstruit en 3D). Le calcul précis de la dose à distribuer est réalisé par l’intermédiaire de collimateurs multilames contrôlés par ordinateurs sont maintenant proposées dans certains ce. Elles permettent une irradiation plus ciblée lésant moins les tissus environnants. La radiochirurgie est réservée aux lésions de petite taille situées à au moins 5 mm du chiasma optique.(9)

3- TRAITEMENT MEDICAL (fig. 1) :

A- Les analogues de la somatostatine :

La somatostatine (SST) cérébrale et hypothalamique est un peptide à 14 acides aminés (SST-14) qui agit comme un neurotransmetteur ou une neuro-hormone qui, exerce un effet inhibiteur sur l’hormone de croissance hypophysaire, action dont dérive le nom «somatostatine». Ces propriétés de liaison et d’action inhibitrice sont utilisées dans un but thérapeutique. Ceci a été rendu possible grâce au développement d’analogues de SST plus résistants à la dégradation que l’hormone native et ayant une plus longue demi-vie biologique(10). Au départ la première molécule était l’OCTROTIDE qui nécessitait des injections pluriquotidiennes. La possibilité ultérieure d’utiliser des formes «retard» a supplanté très rapidement ce type de traitement en réduisant considérablement les contraintes des injections sous-cutanées tri-quotidiennes. Les principales formes retard sont le lanreotide (Somatulin autosolution™) dosé à 60,90 et 120 mg et la (Sandostatin LAR™) à 10, 20 et 30mg d’action prolongée (11,12). La voie d’administration se fait par voie injectable mensuelles. Le lanreotide est disponible dans les seringues préremplies injecté par voie sous-cutanée profonde et l’octreotide LAR qui nécessite sa reconstitution avant d’être injecté par voie intramusculaire. La normalisation biochimique des niveaux d’IGF-I et de GH se voit chez environ 40% des patients naïfs de traitement (13). L’initiation se fait avec des doses minimales puis une titration se fait en fonction des taux de GH et d’IGF1 (figure 1).(12 ) L’effet tumoricide est fréquemment observé (40-63%) pendant le traitement et la diminution dess niveaux de GH se produisent généralement dans les quatre premiers mois(13). Les analogues de la somatostatine ont un bon profil de sécurité et de tolérabilité.les principaux effets secondaires se produisent dans les premières semaines ; Les symptômes gastro-intestinaux transitoires tels que l’inconfort abdominal, les nausées et la malabsorption des graisses avec un risque de lithiase vésiculaire ou vésicale s’observent lors des 18 premiers mois. PASIREOTIDE : Le Pasireotide LAR (Signifor®) est un analogue de la somatostatine de deuxième génération avec une affinité plus large incluant plusieurs récepteurs : SSTR1, SSTR3 et SSTR5. Initialement disponible sous forme d’ injections sous cutanées quotidiennes, le Pasireotide LAR a récemment été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement de l’acromégalie chez les patients chez qui la chirurgie n’est pas une option ou a été incomplète et qui sont insuffisamment contrôlés par les analogues de la somatostatine de première génération.(14) Les principaux effets secondaires sont liés à l’hyperglycémie qui est retrouvée chez prés de la moitié des patients 15). Cet effet est du à la présence de récepteurs de la somatostatine sur les cellules pancréatiques des ilots de LANGERHANS avec comme consequence une diminution de la sécrétion d’insuline et de l’effet incrétine. L’hyperglycémie induite par le pasitréotide peut être gérée avec un antidiabétique standard. Il est actuellement recommandé l’utilisation du pasireotide LAR en seconde ligne chez les patients insuffisamment contrôlés avec analogues de première génération.(4) UTILISATION EN PREOPERATOIRE DES ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE : Les résultats de plusieurs études concernant l’utilisation préopératoire des analogues de la somatostatine ont démontré que les patients présentant des macroadenomes ayant recu les analogues de la somatostatine en préopératoire avaient des réductions plus importantes des concentrations d’IGF-1 sérique que les patients qui ne l’ont pas recu.(16) cependant, le suivi de ces patients durant 5 ans, n’a pas retrouvé de différence significative entre les résultats des deux groupes. Aussi, l’Endocrine society en 2014 ne recommande pas leur utilisation systématique en préopératoire[4]. Néanmoins, lorsque le traitement chirurgical n’est pas disponible ou refusé, le traitement médical peut être considéré comme le traitement de première ligne.

B- Agonistes dopaminergiques :

Jusque dans les années 1980, les agonistes dopaminergiques étaient la seule classe d’agents pharmacologiques disponibles pour l’acromégalie. La bromocriptine a été utilisée au départ avec une réduction de 20% des taux de GH et d’IGF1. La Cabergoline est un agoniste dopaminergique de deuxième génération avec une haute affinité pour le récepteur de dopamine de type 2 et a été utilisé comme monothérapie et/ou en association avec les autres traitements. Son utilisation est en rapport avec la présence de respteurs D 2au sein de la tumeur ou dans les adénomes mixtes somtolactotropes. Il est habituellement bien toléré avec peu d’effets secondaires. Son efficacité est supérieure à la bromocriptine avec une réduction d’environ 30% dans la normalisation des niveaux d’IGF-I (17,18). Elle est recommandée comme traitement supplémentaire chez les patients qui n’ont pas atteint la rémission biochimique avec les analogues de la somatostatine seuls et lorsque les taux d’IGF 1 sont modérement elevés (< 2 fois la normale). Les principaux effets secondaires sont les troubles digestifs, l’hypotension orthostatique, les valvulopathies cardiaques, et la fibrose pulmonaire.les doses recommandés sont en moyenne de 3 mg/semaine.(4)

C- Les anatagonistes des récepteurs de la GH (Pegvisomant) :

Il s’agit d’un variant de la GH contenant 9 mutations ponctuelles. Ses pro-priétés antagonistes résultent d’une seule mutation (la glycine de l’hélice 3). Les 8 autres mutations lui conférent entre autres une spécificité de liaison pour le seul récepteur somatogénique.Le pegvisomant cible non pas la tumeur hypophysaire c’est-à-dire laréduction de la synthèse de GH au niveau tumoral mais l’action biologique de la GH sur ces tissus cibles. Il se lie au récepteur de la GH sans l’activer et, par un simple phénomène de compétition avec la GH endogène, l’empêche d’exercer ses effets(20). Contrairement aux analogues de la somatostatine et de la dopamine, le pegvisomant ne réduit pas les taux circulants de GH ni le volume de la tumeur hypophysaire ; Parfois même, il a un effet inverse. Cependant, il bloque l’action biologique de la GH, ce qui se traduit par la baisse des taux circulants d’IGF-1 (second messager de la GH). L’efficacité du traitement s’apprécie donc par la mesure des taux d’IGF-1 et non, comme dans les traitements hormonaux classiques (octréotide, lanréotide), par la baisse des taux de GH. Dans les études cliniques réalisées à ce jour, le pegvisomant permet de normaliser les taux d’IGF-1 chez plus de 90% des patients acromégales traités quotidiennement avec amélioration clinique(21). Le traitement est globalement bien toléré, avec cependant quelques cas d’effets secondaires (croissance du volume tumoral, hépatotoxicité). À ce jour, le pegvisomant est le médicament le plus efficace pour normaliser les niveaux d’IGF-I dans l’acromégalie(20,21). En effet plus de 90% des patients atteints d’acromégalie ont normalisé leur taux d’IGF1. La dose moyenne attendue est d’environ 120 mg. Il peut etre également etre associé aux analogues de la somatostatine avec comme avantage de la co-administration, la necessité de doses moins importantes de Pegvisomant. Ce dernier a également des effets bénéfiques sur le métabolisme de glucose(22, 23). L’un des inconvénients de cette thérapeutique est le cout elevé : Une dose moyenne de 120 mg par semaine revient à un prix annuel d’environ 62 000 euros. L’effet secondaire le plus fréquent est une élévation transitoire des transaminases hépatiques. C’est pour cela qu’il est indiqué en traitement de seconde intention en association en cas de resistance au traitement par les analogues de la somatosatine et que les taux de GH et d’IGF1 restent élevés. Il n’y a aucune preuve établie que le pegvisomant entraîne une augmentation du volume tumoral mais une surveillance réguliere par imagerie hypophysaire est necessaire pour surveiller la taille de la tumeur (24).

SITUATIONS PARTICULIERES :

- GROSSESSE :

L’approche générale pour le traitement de l’acromégalie pendant la grossesse doit strictement suivre le principe “ primum non nocere” (d’abord, ne pas nuire), en tenant compte des risques et des avantages du traitement versus l’abstention thérapeutique pour la mere et le fœtus(25). Les effets des médicaments utilisés dans le traitement de l’acromégalie sur le développement fœtal ne sont pas suffisamment connus pour recommander leur utilisation tout au long de la grossesse. En cas de macro adénomes à proximité du chiasme optique, la chirurgie hypophysaireavant la grossesse peut être envisagée afin de diminuer le risque de troubles visuels durant la grossesse.

L’Endocrine society recommande l’arrêt des analogues de la somatostatine de longue durée et du pegvisomant deux mois avant la conception et l’utilisation de l’octréotide sous cutanée à courte durée d’action jusqu’à la conception ;

Il est également recommandé que le traitement médical de l’acromégalie ne doit être retenu et administrée qu’ en cas de troubles visuels et/ou de syndrome tumoral crânien. En effet, l’octréotide et le lanréotide traversent le placenta. Bien qu’aucun cas de malformations n’ait été rapporté, on retrouve la description de cas de retard de croissance in utero chez des patientes acromégales traitées par de l’octréotide LAR pendant toute la grossesse. Après la diminution de la posologie de l’octréotide, les auteurs ont constaté une récupération de la croissance.

Le développement ultérieur des enfants s’est avéré normal. Les connaissances sur les effets tératogènes potentiels sont limitées. Dés lors, il reste prudent d’interrompre le traitement par agonistes de somatostatine pendant la grossesse lorsqu’il n’est pas impérativement nécessaire. Les agonistes dopaminergiques utilisés en première intention avant l’avènement des agonistes de somatostatine, sont moins utilisés actuellement. Ils peuvent constituer un traitement adjuvant dans certains cas car leur recul est plus long.

— La bromocriptine peut être donnée durant la grossesse mais est peu efficace dans l’acromégalie. Aucune augmentation des malformations foetales n’a été observée avec cette molécule.

— La cabergoline et le quinagolide légèrement plus efficaces que la bromocriptine, ne semblent pas non plus être associés à un risque accru de complications fœtales.

La chirurgie pratiquée pendant le deuxième trimestre de grossesse n’a pas entraîné une incidence supérieure d’anomalies congénitales. Des études rétrospectives rapportent une incidence plus élevée d’avortements spontanés quand la chirurgie était réalisée pendant le premier trimestre, probablement liés à l’effet de l’anesthésie.

D’autres auteurs rapportent une incidence élevée des naissances prématurées chez les patientes ayant subi une chirurgie hypophysaire pendant la grossesse. En cas d’augmentation du volume tumoral avec compression chiasmatique et d’altérations des champs visuels une solution chirurgicale d’urgence doit être adoptée. Les différentes molécules et leurs effets durant la grossesse sont détaillés cidessous figure (2).

- Le traitement médical à base d’agonistes dopaminergiques et d’analogues de la somatostatine ainsi que le pegvisomant ont été utilisés chez les enfants et adolescents de moins de 15 ans dans des situations particulières de macro adénomes agressifs. A ce jour, ils n’ont pas reçu d’autorisation de prescription à cet âge.

 

III- Conclusion :

Le traitement de l’acromégalie comprend la chirurgie essentiellement par voie transphénoidale qui reste let traitement de premiere intention. Le traitement pharmacologique et la radiothérapie hypophysaire avec des techniques de plus en plus modernes permettent de détruire le tissu tumoral hypophysaire en réduisant l’irradiation des tissus adjacents. L’arsenal therapeutique s’est enrichi ces dernieres années de molécules de plus en plus efficaces pour normaliser la GH et l’IGF 1 et dans une moindre mesure réduire le volume tumoral. Les analogues de la Somatostatine sont indiqués lorque la chirurgie est incompléte ou contreindiquée. Ils peuvent également être utilisés en préopératoire pour reduire les comorbidités associées et les complications périopératoire. Ils peuvent constituer une alternative à la radiothérapie chez les patients évolutifs. Celle-ci reste reservée en cas de chirurgie incomplète et/ou de résistance au traitement médical.

 

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