Les modalités thérapeutiques de l’acromégalie en neurochirurgie

H. Bekralas Service de Neurochirurgie, CHU Bab El Oued - Alger

- Introduction :

Le but des différentes options thérapeutiques dans l’acromégalie vise à obtenir une morbi-mortalité comparable à la population générale, en utilisant des traitement sans danger avec peu d’effets secondaires, qui réduisent la masse tumorale, évitent la récidive et normalisent la sécrétion de GH et d’IGF-1 ; améliorant ainsi les symptômes cliniques, tout en évitant l’apparition de nouveaux déficits antéhypophysaires. Malheureusement, il n’existe pas de traitement unique permettant de contrôler la maladie, leur association est donc nécessaire dans la pratique courante puisqu’aucun consensus n’a mis en place une prise en charge idéale et codifiée. Du fait de la sévérité des complications de l’acromégalie, qui diminuent l’espérance de vie des patients de 7 à 10 ans en moyenne, il est nécessaire de contrôler le plus efficacement et le plus rapidement l’hypersécrétion de GH ; pour cela trois armes thérapeutiques existent. La chirurgie d’exérèse, nettement améliorée avec l’avènement de nouvelles techniques anesthésiques neurochirurgicales. La radiothérapie, très largement utilisée jusqu’aux années 1980, elle est actuellement encore considérée comme un traitement adjuvant d’actualité malgré l’utilisation de techniques plus précises et plus performantes comme la radiochirurgie. La radiochirurgie permet de délivrer une dose importante de radiations dans une zone très limitée grâce à un repérage stéréotaxique en une seule fois, elle est réservée aux tumeurs de petit volume, peu secrétantes et situées à distance du chiasma. Les traitements médicaux, commencent à prendre de l’essor, si l’utilisation des agonistes dopaminergiques reste exceptionnelle, les analogues de la somatostatine s’imposent de plus en plus dans l’arsenal thérapeutique, vu l’efficacité anti sécrétoire et anti tumorale. Cependant aucun traitement de l’acromégalie ne suffit à lui seul à guérir l’affection.

II- Chirurgie

1- La voie trans- sphénoïdale - transseptale sous labiale

Elle a largement été décrite par HARDY dans les années 1960, elle constitue la technique pratiquée dans plus de 98% des cas, sa durée est courte de l’ordre d’une heure en dehors des complications et des incidents per opératoires. L’abord chirurgical intra sphénoïdal est très laborieux car la lumière du sinus peut être absente ou réduite par une hyperostose de ses deux cloisons. L’exérèse est réalisée sous microscope opératoire, elle est aisée du fait de la consistance molle du tissu tumoral. Cependant l’existence d’une extension vers le sinus caverneux est péjorative car d’accès difficile pouvant se compliquer de risques artériels et nerveux dramatiques.

2- La voie endonasale ou endoscopique

Elle a connu un essor considérable depuis une vingtaine d’années par l’amélioration de l’instrumentation chirurgicale, cette voie présente une morbidité moindre, avec une même qualité d’exérèse. Les chirurgiens capitalisent sur la capacité de l’endoscope de grossir et d’éclairer le champ opératoire via un corridor étroit. Par ailleurs la planification d’une voie endoscopique doit prendre en considération deux facteurs : les caractéristiques de la tumeur, du patient et l’expérience de l’équipe chirurgicale. La voie endoscopique permet une meilleure exposition du sinus caverneux, du siphon carotidien et du nerf optique.

3- La voie trans crânienne ou voie haute

Elle est de réalisations plus longues et plus complexes, ses indications sont limités aux très volumineux adénomes à expansions supra sellaire, prés ou supra chiasmatiques, ou difficilement accessibles à la voie trans sphénoïdale.

4- Les complications chirurgicales

- Fistule de liquide céphalorachidien (9 à 15% des cas), favorisé par une lésion pré existante du diaphragme sellaire en cas de macroadénome invasif. Sa réparation nécessite la mise en place de graisse sous cutanée ou du fascia latta fixé par de la colle biologique.

– Aggravation visuelle (1% des cas), elle peut être transitoire ou nécessiter une reprise chirurgicale urgente. Les mécanismes sont multiples : traumatismes opératoire du tractus optique, hématome post opératoire, fracture du plancher orbitaire et déhiscence du chiasma.

– Ophtalmoplégie, elle est généralement unilatérale, du à une lésion du nerf occulo moteur commun (III) ou du nerf abducens (IV) par une hémorragie en cas d’envahissement du sinus caverneux, surtout au cours de la voie endoscopique.

– Infection : les sinusites sphénoïdales et les méningites suraiguës sont de plus en plus rares, vu l’administration d’une antibiothérapie per et post opératoire systématique.

– Perforation du septum nasal, retrouvée dans 65% des cas.

– Dysesthésies gingivo-labiales, réversibles dans 90% des cas.

– Insuffisance anté hypophysaire, retrouvée dans 2 à 27% des cas, elle constitue l’apanage des macroadénomes invasifs, avec un potentiel sécrétoire altéré en pré opératoire.

– Diabète insipide, il survient de manière transitoire pendant les 48 premiers heures dans 10 à 60% des cas, il persiste dans 0,5% des cas, il se manifeste par un syndrome poly uro polydydipsique, avec densité urinaire diminuée.

La survenue d’une hypernatrémie sévère est rare, du fait de la préservation de la sensation de soif. Cependant, il est parfois nécessaire de mettre en place un traitement par analogue de l’ADH (desmopressine).

Par ailleurs, la survenue d’un syndrome de sécrétion inapproprié d’anti- diurétique

- hormone est tardive avec un pic de fréquence au 7ème jour (9 à 25% des cas), on observe alors une hyponatrémie avec hypo osmolarité plasmatique, hyper osmolarité et concentration urinaire.

– Hyponatrémie secondaire : elle survient au 6éme jour post opératoire, avec une symptomatologie faite de céphalées et de vomissements, due à une sécrétion inappropriée d’hormone anti ADH par lésion traumatique de la post hypophyse.

5- Mortalité opératoire (J1- J30 post opératoire)

elle est de l’ordre de 0,2 à 0,9% et elle est le fait d’accidents hémorragiques comme la lésion de l’artére sphéno palatine ou de la carotide interne dans sa portion intra caverneuse. Il est à noter une surveillance rapprochée des fonctions hypophysaires est nécessaire, avec une attention particulière portée à l’axe corticotropoe, qui au moindre doute doit être substitué par de l’hydrocortisone, afin d’éviter toute décompensation.

6- Les facteurs influençant les résultats

l’amélioration des troubles visuels est retrouvée dans 80% des cas, mais la fréquence de guérison est difficile à interpréter, avec des résultats variables selon les critères biologiques utilisés. Si on considère les critères les plus stricts, à savoir une GH inférieur à 2 ug/l en base et le nadir sous charge glucidique inférieur à 1ug/l on estime que la guérison est de l’ordre de 59% des cas, avec la répartition suivante : - 80% des patients présentant un macroadénome. – Moins de 50% des patients présentant un microadénome. – Le taux de récidive est de 5 à 10% à 5 ans de la cure chirurgicale initiale. – Les autres facteurs prédictifs de l’acte opératoire sont : - Le volume de l’adénome - Le caractère invasif de l’adénome, avec l’existence d’une expansion intra caverneuse. - Les taux plasmatiques pré et post opératoire immédiats de GH et d’IGF1. - L’expérience de l’opérateur est un facteur déterminant en terme de complications post opératoires et de pronostic. La guérison peut atteindre plus de 80% des cas dans les équipes expérimentées.

III– Radiothérapie

Elle a longtemps été utilisée dans la prise en charge des adénomes hypophysaires en tant que traitement adjuvant post chirurgical. Cependant, avec l’amélioration des techniques chirurgicales et la mise au point de nouvelles molécules anti sécrétoires ont limité son indication ; elle est alors proposée en cas d’échec de contrôle de la masse tumorale, de résistance et d’intolérance aux traitements médicaux.

1- Radiothérapie conventionnelle

Elle est donnée à une dose de 50GY, fractionnée par séance de 2GY, soit une durée de traitement de 5 semaines. Le contrôle de GH (GH inférieur à 5 ug /l) est obtenu chez 90% des patients au delà de 18 ans et inférieur à 2,5 ug/l chez 66% des patients au delà de 15 ans. Par ailleurs, le délai de normalisation des valeurs de la GH est corrélé au niveau de GH pré irradiation. La normalisation de L’IGF1 est plus discutée, puisqu’il a été rapporté qu’à 7 ans, seulement 5% des patients normalisent leur IGF1.

2- La Radio chirurgie

Elle a pour but de délivrer en une seule séance une dose de 25GY dans un volume tumoral bien limité. Les délais de réponse biologiques sont identiques à ceux de la radiothérapie conventionnelle. Compte tenu de sa faible disponibilité, elle n’est actuellement indiquée que dans les résidus tumoraux, ceux du sinus caverneux et dans les petites tumeurs situées à moins de 5 mm des voies optiques et du chiasma.

3- Les complications de la radiothérapie

- l’insuffisance anté hypophysaire est la principale complication de la radiothérapie, sa prévalence augmente avec le temps et atteint 80% après 10 ans de traitement par la radiothérapie conventionnelle et 60% par la radio chirurgie.

- Lésions des voies optiques : névrites optiques, radio nécrose chiasmatique, ophtalmoplégie. - Radio nécrose cérébrale. - Tumeurs radio induites. - Troubles neuropsychiques.

- Accidents ischémiques cérébraux.

IV– Les traitements médicamentaux

1- Les agonistes dopaminergiques,

comme la Bromocriptine, le quinagolide, la cabergolinne ; leur efficacité au long cours reste modeste.

2– Les agonistes somatostatinergiques,

comme la somatostatine dont le rôle est d’inhiber la sécrétion hypophysaire de GH, les agonistes de la somatostatine ; l’octréotide et lanréotide contrôlent la sécrétion de GH et d’IGF1.

3– les agonistes du récepteur de la GH :

Pegvisomant, il ne permet pas d’inhiber la sécrétion de GH, mais inhibe son action au niveau périphérique, de ce fait, son action se traduit par une diminution des taux d’IGF1 et une augmentation des taux de GH due à la perte du contrôle négatif exercé habituellement par l’IGF1.

V- Conclusion

La chirurgie constitue le traitement de choix des adénomes somatotropes, car elle est la seule à garantir une guérison définitive. Cependant le traitement pré opératoire par les analogues somatostatinergiques pourrait améliorer la résection chirurgicale. Le traitement pré opératoire par les analogues somatostatinergiques permet une diminution des taux de GH en dessous de 2,5% ug/l dans 78% des cas et une normalisation de l’IGF1 chez 70% des patients. Ce bon contrôle sécrétoire va permettre d’améliorer les paramètres cardiovasculaire et respiratoires qui sont les principaux facteurs de risque de morbidité péri opératoire. Il est également établi que l’utilisation néo adjuvante des agonistes somatostatinergiques permettrait aussi d’améliorer le contrôle sécrétoire en post opératoire immédiat ainsi qu’a long terme, avec un taux de GH normal dans 60% des cas et d’IGF1 dans 78% des cas contre respectivement 29,3% et 45% en préopératoire. Nb : -GH : Growth hormone - IGF1 : Insulin like growth factor 1 (somatomédine C)

ALGORITHME DE PRISE EN CHARGE DE L’ACROMEGALIE

L’algorithme décisionnel de la prise en charge de l’acromégalie a été récemment modifié et risque d’évoluer dans un futur proche, avec des études portant sur l’association des analogues de la somatostatine et du Pegvisomant, sur le débulking chirurgical et le traitement médical de première intention. Lors du choix thérapeutique, il faut avoir à l’esprit les notions de bénéfice / risque et le cout de chaque option, tout en adoptant la conduite à tenir pour chaque individu.

Le traitement de l’acromégalie nécessite de prendre en compte plusieurs paramètres :

- L’âge du patient - L’état général

- Le degré d’activité de la maladie

- L’existence de complications

- La taille de l’adénome hypophysaire

1- Au vu des dernières données, il semble raisonnable de proposer en première intention le traitement chirurgical, surtout s’il s’agit d’un micro adénome ou macro adénome enclos non invasif.

2- Un âge élevé (plus de 65 ans) ne semble pas constituer une contre indication à la chirurgie trans sphénoidale ou endonasale.

3- La chirurgie va permettre une amélioration significative des marqueurs cardio vasculaires et métaboliques, avec une rémission dans plus de 82% des cas pour les micro adénomes et entre 40 et 60% des cas pour les macroadénomes non invasifs sans plus de morbi-mortalité péri opératoire.

4- Pour un syndrome tumoral secondaire à l’effet de masse (hypertension intracrânienne, menase sur la fonction visuelle et altération du champs visuelle), une chirurgie à visée décompressive est toujours d’actualité ; la pertinence d’un pré traitement médical par les analogues de la somatostatine pendant 3 à 6 mois peut être discutée dans les adénomes volumineux et invasifs et en cas de comorbidités associées pouvant gêner la chirurgie.

5- Un traitement médical de première intention pourra cependant être discuté chez les patients porteurs d’un adénome ayant peu de chance d’être en rémission post opératoire (volumineux macro adénomes, invasion locale, niveau de GH très élevé), mais dans la masse tumorale ne semble pas constituer un danger et se situant à distance des voies optiques. Le traitement de première intention peut également être proposé, en cas de contre indication (âge, état général moyen ou présence de comorbidités) ou simplement un refus de la chirurgie. Un traitement par analogue de la somatostatine, pour lequel on a plus de recul et pour lequel on reconnait une efficacité sur le volume tumoral, sera privilégié, éventuellement associé aux agonistes dopaminergiques, cependant le patient sera informé de la nécessité de traitement à vie. L’efficacité du traitement devra être évalué rapidement, et en cas de contrôle sécrétoire insuffisant avec des doses optimales, un débulking chirurgical pourra être proposé, afin de réduire au maximum le volume tumoral et obtenir un contrôle sécrétoire plus facile en pré opératoire.

6- En cas de contre indication formelle à la chirurgie, un traitement par radiothérapie conventionnelle peut être envisagé chez les patients présentant des petits adénomes situés à distance des voies optiques avec une sécrétion faible de GH, les taux de rémission sont évalués entre 5 à 75%, avec un temps moyen de rémission avoisinant 8,7 ans.

7- Une thérapie par radio chirurgie si disponible en cas d’échec du traitement médical peut être proposé pour des adénomes dont le diamètre ne dépasse pas 3 cm.

8- Les taux de GH et d’IGF1 seront évalués en post opératoire immédiat (48 premières heures) et 3 mois plus tard, avec la pratique d’une IRM centré sur la région hypothalamo

– hypophysaire : si le taux de GH est supérieur à 1ug/l, le taux d’IGF1 n’est pas normalisé ou s’il persiste un résidu tumoral. Il est alors nécessaire de débuter un traitement néo adjuvant de première intention, en commençant par un analogue de la somatostatine plutôt qu’une radiothérapie conventionnelle. Si le contrôle sécrétoire s’avérait insuffisant, on peut associer un agoniste dopaminergique ou un antagoniste du récepteur de la GH.

9- S’il persiste un volumineux résidu tumoral ou à proximité des voies optiques, on peut envisager une ré intervention chirurgicale ou une association d’ un antagoniste du récepteur de la GH à un analogue de la somatostatine. 10- Compte tenu de ses effets indésirables la radiothérapie ne sera réservée qu’aux patients en échappement thérapeutique, ou présentant un résidu tumoral difficilement accessible, ou en cas de refus de prise en charge à vie. Cependant le patient doit être averti du délai d’action de ce type de traitement et du risque important de survenue de déficit hypophysaire à long terme.

11- L’efficacité et la tolérance de ces traitements doivent être régulièrement évaluées, sur le plan clinique, biologique et radiologique.

12- Le dépistage et consignation d’éventuelles comorbidités font également partie de la prise en charge de la maladie nécessitant souvent des traitements spécifiques malgré le contrôle de l’acromégalie.


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