L’Acromégalie : Epidémiologie et physiopathologie

I. Benoumechiara, N.S. Fedala Service Endocrinologie, CHU Bab El Oued - Alger

1. Epidémiologie de l’acromégalie :

L’acromégalie est une pathologie multisystémique chronique, décrite pour la première fois par Pierre Marie en 1886(1). Elle est liée à une hypersécrétion chronique d’hormone de croissance (Growth Hormone : GH). Elle représente une pathologie rare avec une incidence de 3-4 cas /million/an (2). La prévalence de l’acromégalie reste difficile à préciser, elle serait de 40 à 60 cas par million d’habitants avec un sexratio proche de 1(3). En fait, les données épidémiologiques de cette pathologie insidieuse restent éparses en l’absence d’étude large des populations. Les chiffres sont variables d’un pays à un autre. En analysant le profil épidémiologique dans 14 études publiées principalement en Europe, Lavrentiki et al en 2017(4) trouvent une incidence estimée entre 0.2 et 1.1 cas/100,000 habitants, et une prévalence entre 2.8 et 13.7 cas/ 100,000 habitants. L’âge moyen au diagnostic de l’acromégalie est de 50 ans(4). Dans d’autres publications, il est de 40 ans(5). Le retard diagnostique est estimé entre 4.5-5 ans(4) allant jusqu’à 10 ans dans d’autres séries(9) témoignant ainsi de la méconnaissance de la pathologie. La symptomatologie la plus fréquente est le syndrome acromégaloïde acquis fait d’élargissement des extrémité et de traits faciaux caractéristiques de ce syndrome(4), avec au moment du diagnostic, un processus hypophysaire souvent volumineux (4) limitant le geste chirurgical à une chirurgie non curative. Ceci souligne l’importance d’un diagnostic précoce de l’acromégalie qui est une pathologie qui peut être lourde de conséquence et avec un impact psycho-social important. L’acromégalie est d’origine hypophysaire dans environ 95% des cas. Il s’agit le plus souvent d’un adénome hypophysaire somatotrope pur (60% des cas) ou d’un adénome mixte (principalement co-sécrétion de prolactine, rarement de TSH, voire d’ACTH) (5). Dans le reste des cas, elle est liée à une sécrétion ectopique de GHRH (GH releasing hormone) dans environ 1% cas(6), et plus rarement de GH par une tumeur extra-hypophysaire ou hyperplasie hypophysaire.

2. Rappels physiologique et physiopathologique :

2.1 L’axe GHRH-GH-IGF1 :

A. L’hormone de croissance (GH) ou la somatotropine (figure 1) :

La GH est un polypeptide de 191 acides aminés codé par un gène situé sur le chromosome 17. Il s’agit d’une hormone synthétisée par les cellules somatotropes, représentant 40% des cellules antéhypophysaires, situées dans les ailerons latéraux de l’adénohypophyse (10). Le développement des cellules somatotropes se fait Sous l’effet de facteurs de transcription PROP1 (Fcators pairedlike homeodomain factor1) et POU1F1 (class 1 homeobox 1) qui déterminent la différentiation et la stimulation de synthèse et sécrétion de la GH.

 

La GH est dotée d’une sécrétion pulsatile et évoluant selon rythme circadien, l’amplitude des pics sécrétoires ainsi que son taux circulant est variable en fonction de l’âge, le sexe et du statut métabolique.

La sécrétion de GH : Est régulée par différents facteurs : (figure 2A).

Facteurs hypothalamique :

L’hypothalamus sécrète deux neurohormones qui modulent la sécrétion de GH par leur action antagoniste à avoir :

• La GHRH (growth hormone releasing hormone) ou somatolibérine : stimulatrice.

• La somatostatine : inhibitrice. 2- Protéines : Certaines protéines jouent un rôle dans la régulation de la sécrétion de GH (7, 8,9,16) :

• La ghréline : protéine d’origine gastrique, joue un rôle de stimulation de la GHRH et d’inhibition de la somatostatine.

Elle a des effets additifs avec la GHRH et la TRH.

• La galanine : peptide isolé dans l’intestin, elle stimule la sécrétion de GHRH et donc de GH.

• L’acétylcholine : active la sécrétion de GH en inhibant la somatostatine.

• Le neuropeptide Y (NPY), catécholamines : inhibent la sécrétion de GH et stimulent celle de la somatostatine.

• La leptine : stimule la sécrétion de GH en inhibant la NPY.

3- Les hormones : Les hormones thyroïdiennes, sexuelles, les glucocorticoïdes, l’insuline et le glucagon. Jouent un rôle dans la régulation de la sécrétion de GH.

- Cette sécrétion de GH obéit à un rétrocontrôle négatif par IGF1 aux deux niveaux hypophysaire et hypothalamique, et via le glucose en stimulant la somatostatine et les acides gras en inhibant la GHRH. (figure 2B)

 

- Action de la GH : La GH est une hormone anabolisante qui stimule l’anabolisme protidique, la lipolyse et la néoglucogenèse ainsi qu’une action sur les gènes de prolifération cellulaire, et le cytosquelette. Sa demi-vie est de 20 minutes. Elle exerce ses actions en se liant à son récepteur spécifique et active une voie se signalisation impliquant la phosphorylisation des protéines JAK2 et le déclenchement d’une cascade de signalisation intracellulaire, dont elle stimule la synthèse de l’IGF1 au niveau hépatique et les autres actions cellulaires(14), comme précisé dans la figure 3.

 

B. les récepteurs de la GH (RGH) : Comme toutes les hormones protéiques, la GH exerce son action par l’intermédiaire d’un récepteur membranaire codé par le gène du chromosome 5. Le RGH appartient à la superfamille des récepteurs de cytokine de classe I à un seul domaine transmembranaire(10).

Ce récepteur est ubiquitaire, ce qui explique les nombreux effets somatiques de la GH. On le retrouve au niveau des chondrocytes, hépatocytes, adipocytes, lymphocytes, thymocytes, les cellules cardiaques, les cellules rénales et les tissus gonadiques. Sa voie de signalisation passe par la JanusKinase2 et les protéines STAT 5 (10). On a identifié sur la molécule de GH deux sites de liaison au récepteur :

- le site 1 à haute affinité correspond à des aminoacides de la grande boucle et de l’hélice 3,

- et le site 2 à faible affinité correspond à des aminoacides des hélices 1 et 3.

La liaison de la GH à son récepteur est un processus séquentiel partant de la liaison d’une molécule de récepteur au site 1, suivie de la liaison d’une seconde molécule de récepteur au site 2, pour former un complexe hétérotrimérique GHR-GH-GHR.(10)

C. L’IGF1 (insulin-like growth factor-1) :

L’IGF1 est un polypeptide de 70 acides aminés (figure 4), synthétisé principalement au niveau hépatique (80%) le reste au niveau du tissus osseux, les muscles, les reins et les adipocytes ainsi que dans l’hypophyse (14). L’IGF1 exerce des effets paracrines et endocrines, en exerçant un feedback négatif sur la synthèse et la sécrétion de la GH, dont elle est l’effecteur dans la majorité des actions au niveau cellulaire. Il s’agit d’un facteur de prolifération cellulaire et de différentiation ; Il possède une action sur la croissance squelettique, l’anabolisme protidique ainsi qu’une action lipolytique et hypoglycémiante. Comme la GH, l’IGF1 exerçe ses effets en se liant à son récepteur spécifique. (figure 4)

 

L’IGF1 circule liée à des protéines porteuses principalement l’IGFBP3 (IGF Binding Protein) dont elle possède une grande affinité et l’ALS (Acid labile subinit), ce qui lui permet d’avoir une demi-vie plus longue de 12 à 15h et versus 10 à 15 min pour la forme libre, ça lui confère également plus de stabilité. Son taux circulant varie en fonction de l’âge et du sexe et dépend de plusieurs paramètres, à savoir : (11)

Facteurs augmentant l’IGF1 :

- Grossesse, puberté

Facteurs augmentant l’IGF1 :

- L’insuffisance hépatique.

- L’insuffisance rénale.

- Le diabète sucré déséquilibré.

- Hypothyroïdie.

- Jeûne, dénutrition.

- Maladie intercurrente sévère.

- Prise d’œstrogènes.

D. La somatostatine :

Une neuro-hormone peptidique qui circule sous deux formes actives (figure 5) :

- Une de 28 acides aminés, centrale, produite au niveau de certains noyaux hypothalamiques.

- Une autre de 14 acides aminés,tractus digestif (cellules gastriques, duodénales et pancréatiques) [12].

Les récepteurs transmembranaires couplés à une protéine G, avec cinq soustypes et des variant : de SSTR1 à SST-R5 (12,15,16). La liaison de la somatostatine à son récepteur déclenche une cascade de signalisation intracellulaire à l’origine de son action. 

 

 

E. GHRH :

Le GHRH une hormone de libération de la GH. Il est sécrété par l’hypothalamus pour stimuler la transcription de gène de la GH et sa sécrétion après liaison au niveau antéhypophysaire à son récépeteur GHRH (Recepteur couplé à la proteine G). L’existence d’un péptide stimulant la sécrétion de GH, a été suspectée en 1959 et prouvée en 1982(23). En plus de son rôle endocrine, le GHRH peut jouer lui même un rôle de facteur de croissance et il est impliqué dans la génèse et a croissance de certaine tumeurs(23) ; Il est egalement régulateur de certains processus physiologiques (synthèse de nitrogène, et metabolisme d’oxygène réactif)(23). En cas d’acromégalie paranéoplasique par hypersécrétion chroniquede GHRH, une hyperplasie hypophysaire est observée et la question d’un éventuel adénome hypophysaire secondaire à cette hypersécrétion est toujours débattue. Quelque cas de g a n g l i o b l a s t o m e s sécrétant le GHRH et secondairement un adénome somatotrope ont été rapportés. Dans certaines études in vivo, l’hypothèse avancée est que les cellules hypophysaires hyper stimulées pourraient être plus sujettes à des altérations génétiques supplémentaires conduisant à une transformation néoplasique, toutefois ce sont des situations qui restent exceptionnelles (23).

F. Régulation de l’axe somatotrope :

Le GHRH, la grheline, la somatostatine traversent tous le système porte pour arriver au niveau de l’antéhypophyse et réguler la sécretion de GH. L’axe GHRH-GH-IGF1 est représenté dans la figure 6, avec les différents intervenant en situation normale et d’hypersécrétion de GH avec les cibles thérapeutiques éventuelles.

 

GH/IGF1 et la particularité de signalisation cellulaire au cours de l’acromégalie :

Au cours de l’acromégalie, il existe une sécrétion chronique et élevée de GH. La réponse cellulaire à ces niveaux augmentés de GH et à cette sur-stimulation est l’atténuation de la signalisation du GH via les SOCS, Src Kinases et les voies des tyrosines phosphatases.(14) Une délétion de l’exon3 de GHR, augmente la réactivité à la GH avec stimulation de STAT5 et ainsi de la croissance. Cette même altération est associée à une forme plus marquée d’acromégalie et à une résistance au traitement.(14)

2.2 Pathogénie des adénomes somatotropes :

Les adénomes hypophysaires somatotropes sont à l’origine d’une sécrétion autonome de GH, développés sous l’effet de stimulation cellulaire somatotrope par les facteurs de transcription POU1F1, avec une dysfonction cellulaire et une altération de facteurs de régulation de GH, favorisant une hypersécrétion de cette dernière. Il existe plusieurs types d’adénomes hypophysaires somatotropes : - A granulations denses (++ sujets âgés) - Peu granulé (sujets plus jeunes, plus agressif) - Silencieux (sans sécrétion hormonale) - Mixte (GH/PRL, GH/TSH…) - Plurihormonale (GH + PRL + ACTH rarement TSH) - Le carcinome hypophysaire à GH. - L’adénome ectopique (situé en dehors de l’hypophyse)

3. Physiopathologie de l’acro- mégalie :

Comme citée précédemment, l’acromégalie résulte d’une hypersécrétion chronique de GH, avec une amplification de toutes ses actions sur les tissus. Qu’il s’agisse d’une cause hypophysaire ou extra-hypophysaire, le principe et les effets sont les mêmes.

1. Origine hypophysaire :

La plus fréquente, la sécrétion peut être pure c’est à dire que l’adénome hypophysaire sécrète uniquement la GH (60% des cas), dans certains cas mixte avec une co sécrétion hormonale antéhypophysaire (principalement GH/prolactine, plus rarement GH/TSH, GH/ACTH, GH/gonadotrophines) à l’origine de tableaux cliniques enrichis par des signes d’hyperfonctionnement endocrinien en fonction de l’hormone co-secrétée. Le tableau clinique dépendra également du volume de l’adénome hypophysaire et de ses effets compressifs sur les organes de voisinage (chiasma optique, sinus caverneux). L’adénome somatotrope peut être sporadique ou s’intégrer dans un contexte familial ou syndromique, le plus souvent bénin. Les 4 principaux syndromes sont : (voir tableau 1)(13)

- Les FIPA «familial Isolated Pituitarty Adenoma» (adénomes agressifs)

- Les NEM1 «néoplasie endocrinienne multiple type 1»

- Le complexe de Carney

- Le syndrome de Mc Cune Albright

D’autres gènes sont impliqués dans la genèse des adénomes somatotropes et responsables de formes sporadique comme : CREB, CCNB2, CCDN1, HMGA2, FGFR4, PTTG, …H-RAS, ce dernier oncogène est responsable de formes agressives voir malignes (13)

 

- Le syndrome de McCune-Albright :

Associe une dysplasie fibreuse osseuse multiple, une puberté précoce et des taches café-au-lait peut s’accompagner d’une acromégalie. Il est en rapport avec une mutation somatique activatrice de la sous-unité alpha de la protéine Gs. Il existe dans 20% des cas d’hypersomatotropisme une hyperplasie hypophysaire que de réels adénomes hypophysaires somatotropes souvent mixtes avec cosécrétion de prolactine. (18)

- La NEM1 : Une acromégalie peut aussi s’associer à une hyperparathyroïdie, à une tumeur endocrine digestive et à un adénome surrénalien, dans le cadre d’une néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1), liée à une mutation germinale de la ménine. Les mutations gêne de la ménine ont été décrite dans 1.2% des cas d’acromégalie sporadique chez des patients de 30 ans (18).

- La NEM4 : Rarement les patients avec un phenotype de NEM1 sans mutations du gène de la ménine, ont un autre type de mutation du gêne du cyclin-dependent kinase inhibitor 1B (CDKN1B). Qui défini la NEM 4 ; dont 9 cas décrits porteurs d’adénomes hypophysaires : 5 sont somatotropes. (18)

- Le complexe de Carney : L’association d’une acromégalie avec une hyperplasie micronodulaire pigmentée bilatérale des surrénales (à l’origine d’un hypercorticisme ACTH-indépendant) et des myxomes cutanés ou cardiaques doit faire chercher un complexe de Carney, en rapport avec une mutation germinale de la sous-unité régulatrice 1-⍺ de la protéine kinase A (PRKAR1A). Dans le complexe de Carney : 80% de sécrétion excessive de GH (hormone de croissance) est souvent liée à une hyperplasie hypophsyaire qu’un adénome somatotrope. (18)

- La coexistence d’acromégalie et d’un syndrome Paragangliome/phéchromocytome, a été décrite en 1952 (21, 18) ; L’hypothèse d’une base génétique commune (3 P as syndrome) a été avancée : Paragangliomas, phaeochromocytomas and pituitary adenomas (22, 18), codant pour le complexe SDH (the succinate dehydrogenase) (SDH). Quelques cas ont été décrits. (18)

- Les acromégalies familiales liées à des mutations germinales du gèneAIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) localisé sur le chromosome 11q13 représente la cause familiale la plus fréquente d’acromégaliegigantisme. Le profil familial peut être hétérogène (plus d’un type d’adénome hypophysaire dans une seule famille) ou homogène (17).

La base génétique de la majorité des FIPA reste inconnue ; 50% des familles ont une mutation germinale du gène AIP, et des duplications du GPR101 décrites dans deux familles (18) La perte hétéréozygote de la fonction du gène AIP liée à des mutations prédispose à l’apparition d’adénome hypophysaire à un âge jeune (pénétrance incomplète) ; 50% des porteurs de cette mutation se présentent comme des cas sporadiques dont l’acromagélie peut survenir à n’importe quel âge, si l’atteinte est homogène la prévalence double(18) Il s’agit de macroadénome (88%) avec extension extrasellaire du sujet jeune le plus fréquemment souvent < 30 ans avec une légère prédominance masculine, une cosécrétion possible de prolactine, avec plus de risque d’apoplexie surtout chez les enfants.(18) Cette mutation prédispose à une mauvaise réponse aux analogues de la somatostatine (19).

La recherche d’une mutation du gène AIP est recommandé par les experts chez tout patient âgé mois de 30 ans avec un macroadénome, et chez tout patient âgé de moins de 18 ans présentant un adénome hypophysaire, et chez les apparentés de 1er degré de patient porteur d’une acromégalie lié à une mutation AIP.(18)

- Une mutation XLAG (X-ga7646455654254ged acrogigantism) peut se voir chez des patients présentant un gigantisme très jeunes  voir à l’âge pédiatrique, il s’agit d’une microduplication du chromosome Xq26.3 (18-20)

- L’hypersomatotropisme dans la neuro fibromatose de type 1 (NF1): a été décrit chez des enfants et adultes porteur de NF1 à l’origine de gigantisme et acromégalie. Liée le plus souvent à des gliomes optiques, mais certains cas d’adénomes hypophysaires somatotropes ont été décrits ; leur mécanisme est inconnu.

2. L’acromégalie extra-hypophysaire :

Garde par contre tout le tableau clinique de l’acromégalie et ses complications avec la possibilité d’un tableau enrichi par une symptomatologie liée à une co-sécrétion neuroendocrine en rapport avec les tumeurs carcinoïdes, le plus fréquemment en cause, essentiellement pulmonaires (70%), ensuite les tumeurs pancréatiques, surrénaliennes (adénome-phéochromocytome «6%») tumeurs carcinoïdes digestives (4%). Plus exceptionnelles, le carcinome médullaire de la thyroïde… D’autre cas en rapport avec d’autre type de néoplasie à savoir un lymphome non hodgkinien, les tumeurs hypothalamique (hamartome, gliome, choristome) sont rapportés dans la littérature. (6-7-8) Une hypersécrétion de GH a également été observée à partir d’un adénome hypophysaire ectopique (sinus sphénoïdal, os temporal pétreux, cavité naso-pharyngée), ou à partir d’une tumeur périphérique (tumeur pancréatique de type insulaire ou lymphome).(6-7-8)

Conclusion :

L’acromégalie est une pathologie rare et relativement mystérieuse. Elle représente une pathologie multi systémique dont les enjeux sont importants, par l’hypersécrétion d’hormone de croissance et ses effets néfastes sur les organes et le métabolisme avec une morbi-mortalité principalement cardiovasculaire, et les risques compressifs liés à un adénome hypophysaire somatotrope souvent volumineux. Une meilleure compréhension de l’acromégalie et les différents mécanismes physiopathologiques impliqués dans sa genèse et celle de ces complications permettra une meilleure approche de cette pathologie et une amélioration du pronostic fonctionnel et vital des patients.

 

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